Современное состояние учения о фагоцитозе

Изучение фагоцитоза ведется согласно классическим постулатам И. И. Мечникова о фазах фагоцитарной реакции — хемотаксису, аттракции (связывании) и поглощении, уничтожении (переваривании). К характеристике каждого из этих процессов в настоящее время приковано внимание, им посвящают монографии, обзоры. Результаты многочисленных исследований позво­лили углубиться в суть этих реакций, конкретизи­ровать молекулярные факторы, лежащие в их ос­нове, нащупать общие узлы и вскрыть частные механизмы клеточной реактивности. Фагоцитоз служит прекрасной моделью для изучения мигра­ционной функции, пространственной ориентации клеток и их органелл, слияния и новообразова­ния мембран, регуляции клеточного гомеостаза и других процессов. Иногда фагоцитоз нередко отождествляют с поглощени­ем. Это явно неудачно, ибо нарушает исторически сложившееся представление о фагоцитозе как об интегральном процессе, который объединяет сумму клеточных реакций, начиная с распознавания объекта и кончая его разрушением или стремлением к разрушению. С функциональной точки зрения фагоциты могут пребывать в двух состояниях — покоящемся и активирован­ном. В наиболее общем виде активация — есть результат преобразования внешнего стимула в реакцию эффекторных органелл. Больше пишут об активированном макрофаге, хотя в прин­ципе то же самое можно сделать и для полинук­леаров. Надо выбрать лишь точку отсчета — к примеру, функциональный статус в сосудистом русле нормального организма. Активация разли­чается не только степенью возбуждения индиви­дуальных клеток, но и масштабом охвата клеточ­ной популяции в целом. В норме активировано небольшое количество фагоцитов. Появление раз­дражителя резко меняет этот показатель, отра­жая подключение фагоцитов к реакциям, корри­гирующим внутреннюю среду организма. Стремление проактивировать фагоцитарную систему, усилив тем самым ее эффекторные возможности, неоднократно звучало в работах И. И. Мечнико­ва. Современные исследования по адъювантам, биологическим и фармакологическим модулято­рам мононуклеарных и полинуклеарных фагоци­тов по существу развивают эту мысль с позиций межклеточной кооперации, общей и частной па­тологии. В этом видится перспектива рациональ­ного воздействия на воспаление, репаративные и регенеративные процессы, иммунопатологию, резистентность к острому и хроническому стрессу, устойчивость к инфекциям, опухолям и пр.

Многие признаки активации стереотипны, повторяясь у всех фагоцитирующих клеток. К ним относятся изменение активности лизосомальных и мембранных ферментов, усиление энергетиче­ского и окислительного метаболизма, синтетических и секреторных процессов, изменение адгезивных свойств и рецепторной функции плазматической мембраны, способности к случайной ми­грации и хемотаксису, поглощению и цитотоксичности. Если учесть, что каждая из этих реакций по своей природе интегративна, то количество ча­стных признаков, по которым можно судить о возбуждении клеток, будет огромным.

Один и тот же раздражитель способен индуцировать все или большинство признаков актива­ции. Однако это, скорее, исключение, чем прави­ло. Сегодня многое известно о конкретных меха­низмах, реализующих эффекторные свойства моно и полинуклеарных фагоцитов. Расшифрована структурная основа двигательных реакций, открыты органеллы, обес­печивающие векторную ориентацию в простран­стве, изучены закономерности и кинетика образо­вания фаголизосом, установлена природа цитотоксичности и бактерицидности, определены син­тетические и секреторные потенции, обнаружены рецепторные и каталитические процессы в плаз­матической мембране и пр. Становится все более очевидным, что дискретные проявления клеточ­ной реактивности обеспечиваются или по крайней мере инициируются обособленными механиз­мами и могут возникать независимо друг от дру­га. Удается подавить или усилить хемотаксис, не изменив способности к поглощению и цитоток­сичности, секреция не связана с поглощением, повышение адгезивности не зависит от потребле­ния кислорода и т. д. Известны генетические дефекты, когда выпадает одна или несколько из перечисленных функций, причем многие из них стереотипны по клинической симптоматике. Если к этому присовокупить патологию медиаторных систем, генерирующих хемоаттрактанты и опсонины, станет понятно, насколько сложным и одно­временно конкретным должен быть сегодня диа­гноз, констатирующий нарушение фагоцитоза.

Крупным событием явилось утверждение моле­кулярных основ цитотоксичности (в том числе бактерицидности) и ее отношения к реактивно­сти клеток. Стремление понять сущность реакций, приводящих к гибели поглощенных бактерий, проглядывает в большинстве работ И. И. Мечни­кова. Многие годы эта проблема традиционно сводилась к «перевариванию», в котором участву­ют гидролитические ферменты (цитазы, по И. И. Мечникову), определяющие, как полагали, антимикробные свойства фагоцитов. Эта позиция была сильно поколеблена, после того как оказа­лось, что лизосомальные гидролазы обладают слабой бактерицидностью in vitro или лишены ее. В основу современных взглядов положены наблюдения, свидетельствующие об усилении окислительного метаболизма активированных фагоцитов и разобщении двух главных собы­тий — киллинг-эффекта и дегра­дации убитых, нежизнеспособных объектов. Прежняя терминология, в которой закреплена причинная связь между уничтожением живой ми­шени и переваривающей функцией клетки, оставлена. Переваривание, которое обу­словлено кислыми и нейтральными гидролазами, преформированными в гранулах, является вторич­ным и нацелено на объекты, убитые зависимыми и независимыми от кислорода механизмами — биооксидантами, системой миелопероксидазы, катионными белками, лактоферрином, лизоцимом. Реализация цитотоксичности отражает реактивное возбуждение фагоцитирующих кле­ток, которые секретируют эффекторные молеку­лы внутрь фагосом (с образованием фаголизосом) либо наружу, атакуя внеклеточные (непо­глощенные) объекты. То, что количество кислорода, поглощаемого лейкоцитами, значительно увеличивается при фа­гоцитозе, известно давно. Однако истинное значение этого феномена, который в современ­ной литературе часто называют респираторным, или метаболическим, взрывом, осмыслено лишь в последние годы. В отличие от многих клеток кис­лородное дыхание не является системой жизне­обеспечения фагоцитов — они хорошо переносят гипоксию и выполняют ряд функций в условиях анаэробиоза. При помощи респираторного взрыва моноциты-макрофаги и нейтрофилы решают чи­сто эффекторные задачи, «вооружаясь» против микробов и других объектов, которые восприни­маются ими как антигомеостатические факторы. В анаэробной среде фагоциты сохраняют способ­ность к поглощению, но резко снижают токсич­ность в отношении многих патогенных и условно-патогенных бактерий. Ключевой механизм сводится к активации мембранных оксидаз, ката­лизирующих перенос электронов с НАДФН на молекулярный кислород. Это стимулиру­ет окисление глюкозы в гексозомонофосфатном шунте, приводя к гиперпродукции перекиси водо­рода и свободных радикалов кислорода - биологических оксидантов с мощными цитотоксическими потенциями. Клини­ческое значение подобных реакций стало очевид­ным после того, как было обнаружено фатальное снижение противоинфекционного иммунитета у детей с врожденной патологией системы респи­раторного взрыва нейтрофилов. Впрочем, было бы неверно противопоставлять различные антимикробные факторы. Их эффективность во многом зависит от взаимной сбалансированности условий, в которых происходит фагоцитоз, вида микроба. Нейтрофилы, лишенные возможности использовать бактерицидные свойства активированного кислорода, тем не менее нормально уби­вают эпидермальный стафилококк, синегнойную палочку, зеленящий стрептококк, облигатные анаэробы. Относительная устойчивость к фагоцитозу определяется суммой признаков — поверхностными свойствами микробной клетки, наличием факторов типа лейкотоксинов и антифагинов, инактивацией биооксидантов и пр. Давно обнаружена способность некоторых бакте­рий тормозить образование фаголизосом. Этот механизм, который исключает контакт с цитотоксическими компонентами фа­гоцитов, обеспечивает длительное персистирование в макрофагах туберкулезной палочки, a в нейтрофилах — бруцелл, а также других микроорганизмов. Одну из при­чин видят в повышении внутриклеточного уров­ня циклического аденозинмонофосфата, блокиру­ющего мобилизацию гранул и их слияние с фагосомами. Этот пример показывает, насколько глубокими могут быть взаимоотношения, которые складываются в процессе фагоцитоза.

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 6

Узнайте немного больше

Предмет, метод, содержание cудебной медицины
Рассмотрение данной темы является наиболее важной для создания правильного понимания необходимости изучения Судебной медицины сотрудниками органов внутренних дел, с целью наиболее полного использования знаний, сил и средств находящихся в распоряжении данной науки. Так ...

Синдром недостаточности пищеварения
Недостаточности пищеварения синдром - симптомокомплекс, характеризующийся нарушением пищеварения в желудочно-кишечном тракте. Различают нарушения преимущественно полостного пищеварения (диспепсии) и пристеночного пищеварения, а также смешанные формы синдрома недостато ...